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1302章 身份密碼

  吳昌德坐在會議室,眼窩深陷,襯衫領口松垮,他手里拿著一份報告,指尖因為用力而發白。

  平臺上發起的來自世界各國的十七個主要協作研發項目,超過八十種不同的模塊組合方案,在進入體外細胞實驗和動物實驗階段后,成功率為零,沒錯,是零!

  也就是在理論上有效,但是一旦進入實驗絲毫沒有效果。

  “問題到底出在哪里?!”一家參與了三個項目的華東藥企代表幾乎在吼,他們投入了數千萬和整整一個精英團隊,“我們的模型構建,在你們的模擬軟件里殺傷率是85,到了實際實驗中連10都不到,這還是體外實驗,載體轉染效率、基因表達量、細胞毒性…沒有一個參數能對上!”

  另一位高校教授語氣稍緩,但更尖銳:“吳教授,我們嚴格遵照平臺提供的模塊序列和操作規范,但構建的載體病毒在動物體內要么全軍覆滅,要么引發致命免疫風暴。我們反復檢查,模塊序列沒錯,制備工藝也是標準流程。唯一的解釋是,這些模塊之間的相互作用,存在大量未知的影響因素,而你們的平臺和理論模型,完全沒有涵蓋這些!”

  “還有脫靶!”一個年輕的研究員站起來,聲音帶著后怕,“我們設計的帶靶點載體,在正常肝細胞系里引發了嚴重的凋亡,而腫瘤細胞絲毫不受影響。后來發現,是因為靶向模塊在細胞內折迭時,意外形成了一個新的空間構象,這個構象能結合一個廣泛表達的膜蛋白…這只是動物實驗還沒什么,要是臨床實驗,你說后果多么嚴重嗎?”

  指責、質疑、困惑、憤怒,像潮水般涌向吳昌德。

  他試圖保持鎮定:“各位,冷靜,創新過程遇到挫折是正常的,尤其是這么復雜的系統生物學問題,我們需要的是系統性分析,找到根本原因…”

  “根本原因就是你們低估了復雜性!”BG集團前資深科學家,現在作為特邀顧問列席會議的沃德博士,終于忍不住開口了,他之前一直沉默地坐在角落,“吳教授,還有在座的諸位,你們犯了一個致命錯誤,只是從表面認識K療法,我可以認真地告訴你們,你們對這項技術根本沒有入門,天真的以為它只是腺病毒載體、凋亡啟動因子、靶點這些模塊組合。”

  所有人都看向他,沃德博士滿頭銀發,神情是一種見慣風雨的淡漠。

  “你們以為,把K治療拆解成‘載體骨架’、‘啟動子’、‘效應基因’、‘靶向頭’這些模塊,然后像搭樂高一樣組合,就能創造出有效的療法?”沃德博士搖搖頭,帶著一絲憐憫,“生命系統不是樂高,它的接口不是標準的,它的運行環境不是純凈的,它的反饋機制復雜到令人絕望。楊平教授的K療法遠遠不是你們可以理解的,我甚至認為這是超時代的產物,如果他給你們詳細的技術資料,你組建最好的團隊,需要五年才能復制,更不用說憑借零碎獲得的有限資料來復制類似的技術。”

  吳昌德被沃克博士說的滿頭大汗,事實現在擺在這里,他遭遇了全面的失敗,哪怕他有一點點成功,他不會啞口無言。

  沃克博士走到一塊白板前,拿起筆:“我打個比方,你們設計的模塊,就像一顆顆設計精美的子彈。但楊平做的,不僅僅是設計子彈。他花了無數時間,去理解每一把‘槍’(載體)的特性,去測繪每一片‘戰場’(腫瘤微環境)的地形和天氣,去研究‘敵人’(腫瘤細胞)的行為模式和進化策略,然后才設計出在這一特定戰場、用這把特定槍、對付這個特定敵人最有效的子彈。更重要的是,他還在實時監控戰場變化,隨時調整彈道甚至更換子彈。”

  “而你們,”沃德博士筆尖重重一頓,“以為拿到了子彈的圖紙,就掌握了戰爭。你們忽略了槍的膛壓變化、戰場的泥濘程度、敵人防彈衣的厚度等等無數種可能。你們平臺上的模塊,每一個單獨拿出來,也許在簡單體系里能用。但一旦組合,進入真實的生命系統,那些被忽略的相互作用的幽靈就會全部跳出來,讓一切預測失效。”

  會議室里鴉雀無聲,沃德博士的話,剝開了所有技術細節,直指認知根源。

  吳昌德臉色蒼白,他知道沃德說得對,但他不能承認,承認就意味著整個項目的基礎崩塌。

  “沃德博士,您的見解很深刻,但任何新技術成熟都需要過程…”他艱難地辯解。

  “過程?”沃德打斷他,從隨身文件夾里抽出一份薄薄的、印著“機密”水印的文件影印本,“這是我從特殊渠道看到的,楊平團隊最新研究進展的概要,他們剛剛在胰腺癌研究上取得了一個突破性發現,知道是什么嗎?”

  他環視眾人,一字一句地說:“他們發現,每一類腫瘤都可能存在一個身份密碼,一個特定的K因子和與之永久捆綁的、在進化中無法改變的穩定靶點。這個靶點嵌入腫瘤細胞的身份基因里,一旦改變或丟失,腫瘤細胞就失去無限分裂的腫瘤屬性,會停止增殖。也就是說,楊平找到的不是一個普通的靶子,而是腫瘤的命門和身份證!我認為,他的K療法治療骨肉瘤的時候已經在實踐這種理論,現在治療胰腺癌暫時沒有找到這種靶子和對應的槍,所以治療胰腺癌不得不采用另一種路線。”

  “這…這怎么可能?”一位學者失聲道,“腫瘤以基因不穩定和進化逃逸著稱,怎么可能有無法改變的靶點?”

  “這就是認知的差距。”沃德博士嘆了口氣,“我們一直在追逐腫瘤千變萬化的偽裝,而楊平直接找到了它賴以成為腫瘤的底層邏輯。這個穩定靶點,不是表面蛋白,很可能與維持端粒酶活性、癌基因轉錄復合體形成、或獨特的表觀遺傳修飾狀態等根本機制相關。它之所以穩定,是因為它是腫瘤狀態的定義特征之一,改變它就等于自殺。”

  “為什么他的胰腺癌沒有這樣做,無法實現骨肉瘤那樣的效果,因為胰腺癌是使用普通啟動子和普通靶點,而你們現在無法做到將普通啟動子和普通靶點結合,妄想挑戰真正的K療法。”

  他看向吳昌德,目光如炬:“吳教授,你們的平臺還在基于已知的、可變的表面標志物設計模塊。而楊平,已經進入了更深層的、定義性的維度。這就像別人在研究怎么打移動靶,他已經找到了子彈必然命中的那條軌道,因為靶子必須經過那里才能稱之為靶子。你們在試圖用十九世紀的物理知識去解二十世紀的量子力學問題。”

  “沃克博士,你危言聳聽,事情沒有你想象的糟糕!”吳昌德極力維持。

  沃克博士沒有絲毫客氣:“你缺乏起碼得客觀精神,趁現在剛剛開始結束吧,你們很幸運,在動物實驗遭遇了失敗,如果你們在動物實驗僥幸成功,那才是最糟糕的,因為在接下來的臨床試驗,你們會制造災難,對不懂的技術要保持起碼得敬畏,這是基本素養,尤其在醫學領域。”

  這番話,成了壓垮駱駝的最后一根稻草,會議在壓抑和絕望中草草結束。

  當天晚上,“開放平臺遭遇重大技術瓶頸,多個項目陷入停滯”的消息,不知通過什么渠道開始在流傳。第二天,一家頗具影響力的財經科技媒體率先發表了深度調查文章,標題尖銳:《開源神話破滅?吳昌德平臺陷入泥潭,巨額投資恐打水漂》。

  文章詳細列舉了多個項目失敗案例,采訪了匿名研究人員描述的種種離奇挫折,并引述了“業內資深專家”的觀點,直指平臺核心設計理念存在根本性缺陷,低估了生命系統的極端復雜性。

  文章最后寫道:“這場始于宏大理想的開源實驗,如今正面臨嚴峻的現實拷問:在尖端生命科技領域,尤其是直接關乎人命的基因治療,開源協作模式是否真的能替代經過嚴格驗證的、高度集成的重模式研發?當模塊組合的幽靈效應無法預測,誰來為潛在的患者風險負責?吳昌德教授的夢想,或許需要重新審視其與生命復雜性之間的巨大鴻溝。”

  更多的媒體跟進,質疑聲從技術層面蔓延到項目管理、資金使用、背后的動機。參與平臺的藥企股價應聲下跌,之前高調宣布合作的機構紛紛變得沉默或語焉不詳。公眾輿論開始轉向,從最初對“開源”“普惠”的歡呼,變成了對“冒進”“風險”的批評,以及對真正有實力的楊平團隊的重新認識和推崇。

  “看來,群眾的眼睛最終還是雪亮的。”黃佳才在銳行內部會議上,平靜地閱讀著輿情簡報,“技術世界的鐵律依然有效:捷徑往往是最遠的路,尤其是在醫學上,對復雜性的敬畏,是最起碼的規則。”

  南都,三博研究所。

  楊平對外面發生的輿論風暴毫不在意。他的全部精神都聚焦在剛剛浮出水面的那個驚人發現上。

  發現始于對沈國華體內那些潛伏腫瘤細胞的持續深度測序。當團隊嘗試用各種已知的靶點去追蹤它們時,發現這些細胞表面標志物繼續發生著令人眼花繚亂的漂移和重組,毫無規律可言。就在大家再次感到棘手時,楊平提出了一個反向思維:

  “既然它們在變,那有沒有什么是它們絕對不能變的?如果改變了,它們就不再是腫瘤細胞了?”

  團隊重新調取沈國華治療前、治療中、治療后各個時間點的腫瘤細胞全基因組、轉錄組、表觀基因組數據,進行前所未有的整合分析。他們不再尋找高表達或特異表達的基因,而是尋找那些在所有腫瘤細胞中、在所有時間點都保持特定活性狀態的基因調控區域或蛋白復合物結構。

  這是一個計算量恐怖的分析,南都理工的超算集群開始全速運轉。

  最終,一組隱藏在紛繁數據背后的核心特征”浮現出來:在沈國華的胰腺癌細胞中,無論表面如何變化,一個位于7號染色體上的特定非編碼RNA始終處于高轉錄狀態,命名為PANCID1;同時,一個由三種特定蛋白形成的復合物,始終穩定地結合在幾個關鍵促癌基因的增強子區域,維持著這些基因的持續活躍。

  更重要的是當他們在實驗室里利用基因編輯技術,人為地抑制PANCID1的表達,或者破壞那個三蛋白復合物的形成時,驚人的事情發生了:胰腺癌細胞迅速停止增殖,部分細胞開始表達停止分裂。而如果嘗試讓它們恢復增殖,它們必須同時恢復PANCID1的高表達和三蛋白復合物的穩定結合,兩者缺一不可。

  “這就是身份鎖!”宋子墨激動得聲音發顫,“這個非編碼RNA和蛋白復合物,共同構成了胰腺癌細胞維持其癌性身份的核心開關,表面蛋白可以換,但它不能丟,丟了就失去腫瘤細胞的本質!”

  楊平凝視著屏幕上那個精妙而穩固的分子相互作用網絡模型,緩緩點頭:“不僅僅是靶點,這是腫瘤的存在基石。我們之前尋找的靶點是外貌特征,現在找到的靶點才是它的本質特征。”

  接下來的研究便沿著這個路線前進,團隊開始在數據庫中的其它類型腫瘤中進行類似分析。雖然具體的分子各異,尋找困難,但是新發現帶來的興奮讓大家廢寢忘食,如果所有的腫瘤都會這樣,這是多么重大的發現。

  可惜,在其它的腫瘤細胞中,他們暫時還沒發現目標。而胰腺癌的這種發現僅僅是開端,后面如果證實發現的PANCID1和三蛋白復合物確實是身份密碼,還需要找到與之對應的K因子,這才是最困難的。

大熊貓文學    外科教父